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14.10.2019 2255 0

Klinische Bewertung von Medizinprodukten

Was müssen Hersteller jetzt beachten?

Hersteller von Medizinprodukten müssen eine klinische Bewertung ihrer Produkte durchführen, um sie in Europa vermarkten zu dürfen. Dazu muss der Hersteller anhand von klinischen Daten prüfen, ob das Medizinprodukt sicher und leistungsfähig ist. Der Hersteller beurteilt dann, ob die Risiken einer Anwendung in einem angemessenen Verhältnis zum erwarteten Nutzen stehen. 

Durch die 2017 in Kraft getretene europäische Medizinprodukteverordnung (Medical Device Regulation 2017/745, „MDR“) hat sich an der gesetzlichen Grundlage für klinische Bewertungen einiges geändert. Es kommen zudem laufend neue Erfahrungen und Auslegungen hinzu. Daher erörtern wir in diesem Beitrag, was Hersteller aktuell beachten müssen. 

Was ist eine klinische Bewertung?

Eine klinische Bewertung ist eine systematische Erhebung und Auswertung klinischer Daten aus unterschiedlichsten Quellen. Laut Medizinprodukteverordnung ist der Hersteller verpflichtet, eine klinische Bewertung während des gesamten Lebenszyklus eines Medizinprodukts auszuführen. Somit umfasst eine klinische Bewertung auch eine klinische Nachbeobachtung des Medizinprodukts im Markt. Die klinische Bewertung muss Teil des Qualitätsmanagementsystems sein.

Was sind klinische Daten?

Klinische Daten sind Angaben zur Sicherheit oder Leistung eines Produkts und können aus den folgenden Quellen stammen:

  • klinische Prüfungen eines Produkts,
  • sonstige in der wissenschaftlichen Fachliteratur wiedergegebene Studien über ein Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
  • wissenschaftliche Fachliteratur (Peer-Review) über sonstige klinische Erfahrungen entweder mit dem betreffenden Produkt oder einem Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann oder
  • klinisch relevante Angaben aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (klinische Nachbeobachtung).

Die Medizinprodukteverordnung verwendet den Begriff „klinische Prüfung“ anstatt des in Fachkreisen gebräuchlicheren Begriffs „klinische Studie“.

Was muss eine klinische Bewertung nachweisen?

Anhang I der Medizinprodukteverordnung (MDR) definiert die grundlegenden Anforderungen an Sicherheit und Leistungsfähigkeit von Medizinprodukten. Möchte ein Hersteller ein Medizinprodukt vermarkten, muss er nachweisen, dass es die Anforderungen aus Anhang I, MDR erfüllt. Die klinische Bewertung ist Teil dieses Nachweises. Der Hersteller sollte folglich demonstrieren, dass das Medizinprodukt

  • die vom Hersteller vorgesehene Leistung erzielt,
  • so ausgelegt und hergestellt wurde, dass es sich für die Zweckbestimmung eignet,
  • sicher und wirksam ist,
  • weder den klinischen Zustand und die Sicherheit der Patienten noch die Sicherheit und die Gesundheit der Anwender oder ggf. Dritter gefährdet,
  • ein vertretbares Risiken-/Nutzenprofil aufweist,
  • mit einem hohen Maß an Gesundheitsschutz und Sicherheit vereinbar ist und
  • auf dem allgemein anerkannten Stand der Technik basiert.

Das klinische Risiko-Nutzen-Profil spielt demzufolge eine wichtige Rolle. Hersteller müssen hier den klinischen Nutzen gegen die klinischen Risiken inklusive unerwünschter Nebenwirkungen nach

  • Art des Effekts,
  • Intensität,
  • Dauer und
  • Häufigkeit

in der möglichst genau definierten Zielgruppe und Indikation qualitativ und möglichst auch quantitativ spezifizieren.

Die starke Fokussierung auf die Risiko-/Nutzenabwägung bei der klinischen Bewertung ist neu. Daraus ergibt sich ein direkter Bezug zum Risikomanagement, das der Inverkehrbringer gemäß Medizinprodukteverordnung durchführen muss. Es wird für viele Unternehmen herausfordernd sein, die Prozesse „Klinische Bewertung“ und „Risikomanagement“ so zu verknüpfen, dass es zu keinen ungewollten Überschneidungen oder gar Widersprüchen kommt.

Es ergibt sich zudem ein Bezug zur Kostenerstattung von Medizinprodukten. Diese beruht ebenfalls auf einer Risiko-/Nutzenbetrachtung einer medizinischen Methode, welche die Verwendung von Medizinprodukten einschließt. Jedoch muss an dieser Stelle der Nutzenbegriff differenziert werden: „Nutzen“ im Kontext der Medizinprodukteverordnung hat eine andere Bedeutung als „Nutzen“ im Kontext der Erstattung medizinischer Leistungen durch die Gesetzliche Krankenversicherung. Letzterer beinhaltet neben dem medizinischen Nutzen auch die Betrachtung des wirtschaftlichen Nutzens und erfordert demzufolge eine gesundheitsökonomische Erörterung. Mit Blick auf das Design klinischer Prüfungen stellt sich folglich die Frage, inwieweit Zulassung und Erstattung an dieser Stelle sinnvoll verknüpfbar sind.

Welchen Umfang hat eine klinische Bewertung?

Der Hersteller muss den Umfang des klinischen Nachweises anhand der Produktmerkmale und der Zweckbestimmung spezifizieren und begründen (Artikel 61, MDR). Die klinische Bewertung muss einem genau definierten Verfahren genügen und folgendes berücksichtigen:

  • eine kritische Bewertung der wissenschaftlichen Fachliteratur,
  • eine kritische Bewertung der Ergebnisse aller verfügbaren klinischen Prüfungen und
  • eine Berücksichtigung anderer Behandlungsoptionen für diesen Zweck.

Der Hersteller kann nur in absoluten Ausnahmefällen auf klinische Daten verzichten und muss dies bezugnehmend auf Zweckbestimmung, Risikomanagement und Wechselwirkungen zwischen Produkt und Körper begründen.   

Der Hersteller muss grundsätzlich klinische Prüfungen durchführen, wenn er

  • ein gänzlich neues Produkt mit neuen Funktionen und Eigenschaften vermarkten möchte,
  • ein vermarktetes Medizinprodukte derart geändert hat, dass Sicherheit und Leistungsfähigkeit davon betroffen sind,
  • ein vermarktetes Medizinprodukt mit einer neuen Zweckbestimmung vermarkten oder
  • implantierbare Produkte oder Produkte der Risikoklasse III vermarkten möchte.

Im letztgenannten Fall gibt es eine Reihe von Ausnahmen:

  • es handelt sich um ein modifiziertes Medizinprodukt desselben Herstellers,
  • es handelt sich um ein vergleichbares Produkt zu einem Medizinprodukt eines anderen Herstellers,
  • es handelt sich um bestimmte Alt-Produkte oder
  • es handelt sich um bestimmte (risikoarme) Produktarten, wie z. B. Zahnmaterialien.

Details zu den Ausnahmen finden sich in Art. 61 (4 ff.), MDR.

Wie läuft eine klinische Bewertung ab?

Der Hersteller muss einen klinischen Bewertungsplan (Clinical Evaluation Plan, CEP) erstellen (vergleiche Anhang XIV, MDR). Dieser enthält mindestens Angaben zu folgenden Punkten:

  • Bestimmung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen,
  • Zweckbestimmung des Produkts,
  • Zielgruppen mit Indikationen und Kontraindikationen,
  • Darstellung des angestrebten klinischen Nutzens für die Patienten,
  • Parameter für das klinische Ergebnis,
  • Darstellung der Prüfungsmethoden,
  • Parameter zur Bestimmung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses,
  • klinischer Entwicklungsplan.

Der Hersteller muss dann ermitteln, welche klinischen Daten verfügbar sind, diese hinsichtlich ihrer Eignung beurteilen und etwaige Lücken herausarbeiten. Ggf. sind zusätzliche klinische Daten erforderlich, die der Hersteller durch eine klinische Prüfung erzeugen muss. Der Hersteller muss die Ergebnisse der klinischen Bewertung in einem klinischen Bewertungsbericht (Clinical Evaluation Report, CER) zusammenfassen. Dieser ist zwingende Voraussetzung für das initiale CE-Zeichen.

Insgesamt enthält die Medizinprodukteverordnung vergleichsweise wenige Informationen darüber, wie genau eine klinische Bewertung durchgeführt werden muss. Deutlich weiter geht hier der Leitfaden „MEDDEV 2.7/1 Revision 4“, der von der EU Kommission 2016 als Ergänzung zur „alten“ Medizinprodukteverordnung (2001/83/EC, „MDD“) veröffentlicht wurde. Gegenwärtig ist allerdings keine Aktualisierung in Form einer „Revision 5“ geplant.

Auch wenn die Verwendung des MEDDEV-Leitfadens rechtlich nicht bindend ist und dieser auch nicht explizit für die Anforderungen der aktuellen Medizinprodukteverordnung gemacht wurde, sollte er im Dialog mit den Benannten Stellen in Ermangelung aktueller Alternativen dennoch eine wichtige Rolle spielen.

Wie können Vergleichsdaten für eine klinische Bewertung genutzt werden?

Der Hersteller kann grundsätzlich Vergleichsdaten (Äquivalenzdaten) für eine klinische Bewertung heranziehen. Art. 61, MDR fordert:

  • Das Produkt, das Gegenstand der klinischen Bewertung für die Zweckbestimmung ist, muss dem Produkt, auf das sich die Daten beziehen, nachgewiesenermaßen gleichartig sein und
  • die Daten zeigen in geeigneter Weise die Übereinstimmung mit den einschlägigen Sicherheits- und Leistungsanforderungen.

Der Hersteller kann die Gleichwertigkeit mit bereits vermarkteten Medizinprodukten nachweisen. Anhang XIV (3), MDR legt 3 Merkmale fest, die Hersteller berücksichtigen müssen:

  • technisch (z. B. Nutzungsbedingungen, Eigenschaften und Algorithmen),
  • biologisch (z. B. gleiche Materialien oder herauslösbare Stoffe) und
  • klinisch (z. B. klinischer Zustand oder Zweck, Population und Leistung).

Um die Gleichwertigkeit nachzuweisen, müssen die Eigenschaften der verglichenen Geräte übereinstimmen. Es darf keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Sicherheit und klinischen Leistung der Produkte geben. Es ist daher wichtig, dass die Demonstration auf einer angemessenen wissenschaftlichen Begründung beruht. Darüber hinaus muss der Hersteller eindeutig nachweisen, dass er ausreichenden Zugang zu den Vergleichsdaten hat.

Was sind Marktüberwachung und klinische Nachbeobachtung?

Der Hersteller überwacht den Markt („Post Market Surveillance, PMS“) und sammelt bei der Nachbeobachtung systematisch klinische Daten seines Medizinprodukts („Post Market Clinical Follow-Up, PMCF“), bewertet diese und schreibt die klinische Bewertung fort (Anhang XIV, MDR). Dazu muss der Hersteller erneut einen Plan formulieren. Dieser qualifiziert Methoden, um

  • Sicherheit und Leistung des Medizinprodukts zu bestätigen,
  • Nebenwirkungen zu ermitteln und zu überwachen,
  • Risiken zu ermitteln und zu untersuchen,
  • das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu überwachen und
  • eine Fehlverwendung festzustellen.

Der Hersteller analysiert und dokumentiert die Ergebnisse in einem Bewertungsbericht über die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen. Dieser Bericht ist Bestandteil des klinischen Bewertungsberichts und der technischen Dokumentation.

Die Medizinprodukteverordnung fordert eine klinische Bewertung über den gesamten Produktlebenszyklus im Sinne eines kontinuierlichen Prozesses. Das bedeutet, dass der Hersteller den klinischen Bewertungsbericht „proaktiv“ fortschreiben muss. Zeigt sich etwa, dass von Marktbegleitern neue Medizinprodukte auf den Markt gebracht wurden, die ein besseres Risiko-Nutzen-Profil aufweisen als die eigene Technologie, muss der Hersteller reagieren und sein Medizinprodukt ggf. vom Markt nehmen.

Insgesamt sind Aktualisierungen der klinischen Bewertung umso häufiger erforderlich, je höher die Risikoklasse des betreffenden Medizinprodukts ist. Weitere Faktoren sind der Innovationsgrad, eine geänderte medizinische Evidenzlage und das Markt- bzw. Wettbewerbsgeschehen. Der Hersteller muss auch den konkreten Bedarf für die Marktüberwachung bzw. die klinische Nachbeobachtung kontinuierlich ermitteln und ggf. anpassen.

Wie wird eine klinische Bewertung dokumentiert?

Neben den bereits erwähnten Plänen und Berichten muss der Hersteller weitere Dokumente bereitstellen und pflegen. Zusammenfassend beinhaltet die Dokumentation die folgenden Bestandteile:

  • Plan für die klinische Bewertung (CEP, Clinical Evaluation Plan),
  • Bericht über die klinische Bewertung (CER, Clinical Evaluation Report),
  • Plan über die klinische Nachbeobachtung (PMS, Post-Market Surveillance),
  • Bericht über die klinische Nachbeobachtung (PMS, Post-Market-Surveillance) für Geräte der Klasse I,
  • Plan für klinische Nachbeobachtungsstudien (PMCF, Post-Market Clinical Follow-Up) oder eine Begründung, warum ein PMCF nicht anwendbar ist,
  • Periodischer Sicherheitsupdate-Bericht (PSUR, Periodic Safety Update Report) für Geräte der Klassen IIa (zweijährliche Aktualisierung), IIb (jährliche Aktualisierung) und III (jährliche Aktualisierung),
  • Bewertungsbericht für klinische Nachbeobachtungsstudien (PMCF, Post-Market Clinical Follow-Up) mit jährlicher Aktualisierung für Klasse III und implantierbare Geräte,
  • Zusammenfassung der Sicherheit und klinischen Leistungsfähigkeit (SSCP, Summary of Safety and Clinical Performance) für Klasse III und implantierbare Geräte,
  • Bericht über die klinische Bewertung (CEAR, Clinical Evaluation Assessment Report), der von der Benannten Stelle erstellt wird.

Darüber hinaus muss der Hersteller für bestimmte Hochrisikogeräte eine öffentlich zugängliche "Zusammenfassung der Sicherheit und der klinischen Leistungsfähigkeit" vorlegen. Die Benannte Stelle dokumentiert die Ergebnisse im Bericht über die klinische Bewertung (CEAR).

Der Hersteller verpflichtet sich, im PMS-Plan Daten zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen zu sammeln. Der periodische Sicherheits-Update Bericht (PSUR) fasst diese Daten zusammen und enthält unter anderem auch die wichtigsten Ergebnisse des Post-Market Clinical Follow-up (PMCF).

Für die Dokumentation der klinischen Bewertung von Medizinprodukten gibt es derzeit keine offiziellen Vorlagen. Hier lohnt es sich, sich die entsprechenden Dokumente aus dem Pharmabereich anzusehen.

Welche fachlichen Anforderungen an die Autoren von klinischen Bewertungen gibt es?

Die Anforderungen an die Autoren von klinischen Bewertungen sind erheblich gestiegen. Sie müssen über Kenntnisse in den folgenden Bereichen verfügen:

  • Technologie des Produkts
  • Anwendung des Produkts
  • wissenschaftliches Arbeiten
  • klinisches Studiendesign
  • Biostatistik
  • spezifisches Krankheitsbild
  • Datenbanken
  • Medical Writing
  • regulatorische Rahmenbedingungen

Insbesondere bei den medizinischen Kenntnisse im betreffenden Anwendungsgebiet ist eine einschlägige klinische Erfahrung auf Facharztniveau notwendig.

Der Leitfaden MEDDEV 2.7/1 Revision 4 spezifiziert einige Aspekte. Gefordert werden:

  • eine akademische Ausbildung im jeweiligen Fachgebiet und mindestens 5 Jahre nachgewiesene spezifische Berufserfahrung (z. B. Ingenieur, Physiker, Biologe, Kardiotechniker)
  • eine spezifische fachärztliche Unterstützung bei Hochrisikoprodukten (z. B. implantierbare Produkte der Klasse IIb oder Produkte der Klasse III)
  • mindestens 10 Jahre nachgewiesene spezifische Berufserfahrung bei nicht-akademischer Ausbildung im Fachgebiet (z. B. Techniker oder Meister)
  • Kenntnisse in Forschungsmethodik (Studiendesign, Grundlagen der Biostatistik)
  • besondere Kenntnisse und Erfahrung mit Literaturrecherchen sowie
  • besondere Kenntnisse und Erfahrung im jeweiligen medizinischen bzw. klinischen Fachgebiet mit Kenntnissen über den aktuellen Stand der Technik und alternative Behandlungsverfahren.

Die hohen Anforderungen verdeutlichen, dass sowohl auf Seiten der Hersteller als auch auf Seiten der Benannten Stellen eine wesentliche Herausforderung darin bestehen sollte, geeignete Fachleute zu gewinnen. Es stellt sich auch die Frage, inwieweit klinische Bewertungen fachlich überhaupt noch von nur einem Autor durchgeführt werden sollten.

Welche aktuellen Entwicklungen gibt es?   

Die neue Regulierung von klinischen Bewertungen ändert für Hersteller von Medizinprodukten einiges. Wichtig zu wissen ist vor allem, dass es die Medizinprodukteverordnung Herstellern sehr schwer macht, Ergebnisse aus einer klinischen Bewertung eines gleichartigen Produktes für das eigene Produkt zu verwenden. Hinzu kommen Bestimmungen, die viel Interpretationsspielraum lassen. Außerdem müssen sich neue Abläufe und Routinen, auch im Zusammenspiel mit Behörden und Benannten Stellen, erst ausbilden und einspielen.

So hat die französische Nationale Agentur für die Sicherheit von Arzneimitteln und Gesundheitsprodukten (ANSM) angesichts dieser Ausgangslage angekündigt, ein Pilotprojekt zu klinischen Studien zu starten. Laut ANSM führen die Bestimmungen der Medizinprodukteverordnung zu neuen Arbeitsabläufen zwischen EU-Behörden und Ethikkommissionen der Mitgliedstaaten. Das erste Pilotprojekt soll am 16. September anlaufen. ANSM möchte damit die neuen Arbeitsmethoden vor allem im Hinblick auf Fristenregelungen simulieren.

Klinische Bewertungen von Geräten mit mittlerem bis hohem Risiko müssen neuerdings ein Konsultationsverfahren durchlaufen, das der klinischen Vorabbewertung dient. Die ANSM Simulation schließt daher implantierbare invasive Geräte der Klasse III, Klasse IIa oder Klasse IIb ein.

Eine weitere aktuelle Entwicklung betrifft implantierbare Medizinprodukte und die der Risikoklasse III. Hersteller müssen für diese Medizinprodukte laut MDR eine Zusammenfassung der Sicherheit und klinischen Leistungsfähigkeit (SSCP, Summary of Safety and Clinical Performance) erstellen. Ausnahmen sind Sonderanfertigungen oder „Forschungsmedizingeräte“. Die SSCP wird von der Benannten Stelle geprüft und über die EU-Datenbank für Medizinprodukte (Eudamed) öffentlich zugänglich gemacht. Daher wird sie voraussichtlich eine wichtige Informationsquelle für Gerätenutzer und -betreiber sein.
Die Koordinierungsgruppe für Medizinprodukte der Europäischen Kommission (MDCG) hat nun Leitlinien veröffentlicht, die den Herstellern helfen sollen, die SSCP zu erstellen. Unter anderem heißt es im Leitfaden, dass die SSCP dazu beitragen soll, die Patienten über Risiken und Nebenwirkungen zu informieren. Angehörige der Gesundheitsberufe sollen über die SSCP eine Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Bewertung erhalten. 

Empfehlungen

Wir empfehlen Herstellern sich mit den aktuellen Entwicklungen zur klinischen Bewertung zu befassen und sich auf dem Laufenden zu halten. Angesichts der vielen Interpretationsspielräume, fehlender Auslegungen und wenig etablierten Arbeitsabläufe empfiehlt es sich, den Kontakt zu anderen "Betroffenen" zu suchen und zusammenzuarbeiten.     

Kontakt

Florian Schlögel