Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten: Regulatorische Vorgaben im Überblick

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Klinische Prüfungen sind ein zentrales Instrument, um die Sicherheit, Leistung und den klinischen Nutzen von Medizinprodukten systematisch zu bewerten. Die Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte (MDR) definiert eine klinische Prüfung in Art. 2 Nr. 45 als „eine systematische Untersuchung, bei der ein oder mehrere menschliche Prüfungsteilnehmer einbezogen sind und die zwecks Bewertung der Sicherheit oder Leistung eines Produkts durchgeführt wird“. Klinische Prüfungen können insbesondere erforderlich sein, wenn die vorhandene klinische Evidenz nicht ausreicht, um die Konformität eines Produkts mit den Anforderungen der MDR zu belegen. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über die wichtigsten regulatorischen Anforderungen an klinische Prüfungen mit Medizinprodukten gemäß MDR.
 

Rechtsrahmen: MDR, nationale Vorgaben, MDCG-Leitfäden und ISO 14155

Der zentrale Rechtsrahmen für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten ist die Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte (MDR). Sie regelt klinische Prüfungen insbesondere in den Art. 62 bis 82 sowie in Anhang XV. Diese Vorschriften betreffen unter anderem die Voraussetzungen für die Durchführung klinischer Prüfungen, den Schutz der Prüfungsteilnehmer, die Rolle von Sponsor und Prüfer, ethische Anforderungen, Antrags- und Meldeverfahren, Änderungen an klinischen Prüfungen, die Sicherheitsberichterstattung sowie den klinischen Prüfbericht. Für In-vitro-Diagnostika ist die Systematik der IVDR abzugrenzen; dort ist nicht von klinischen Prüfungen, sondern von Leistungsstudien die Rede.

Neben der MDR sind die nationalen Regelungen des jeweiligen Mitgliedstaats zu beachten, in dem die klinische Prüfung durchgeführt werden soll. Sie können insbesondere das Verfahren bei Ethik-Kommissionen und zuständigen Behörden, die praktische Einreichung von Anträgen und Anzeigen sowie zusätzliche Anforderungen an sonstige klinische Prüfungen betreffen. In Deutschland sind hierfür insbesondere Kapitel 4 des Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetzes (MPDG) sowie die Verfahrensinformationen der zuständigen Bundesoberbehörden, insbesondere des BfArM und je nach Produkt des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), relevant.

Von praktischer Bedeutung sind außerdem die Leitfäden der Medical Device Coordination Group (MDCG). Relevant sind insbesondere MDCG 2024-3 zum Inhalt des klinischen Prüfplans, MDCG 2024-5 zum Prüferhandbuch, MDCG 2021-6 Rev. 1 mit Fragen und Antworten zu klinischen Prüfungen, MDCG 2021-8 zu Antrags- und Meldeunterlagen, MDCG 2021-28 zu wesentlichen Änderungen sowie MDCG 2020-10/1 Rev.1 und MDCG 2020-10/2 Rev.1 zur Sicherheitsberichterstattung. Ergänzend können MDCG 2023-7 zu Ausnahmen nach Art. 61 Abs. 4 bis 6 MDR sowie MDCG 2020-7 und MDCG 2020-8 zu PMCF-Plan und PMCF-Bewertungsbericht herangezogen werden.

Für Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung klinischer Prüfungen ist außerdem die EN ISO 14155:2020/A11:2024 „Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen – Gute klinische Praxis“ maßgeblich. Sie ist unter der MDR harmonisiert und kann im Umfang ihrer Harmonisierung eine Konformitätsvermutung mit einschlägigen MDR-Anforderungen, insbesondere Anhang XV, begründen.
 

Wann ist eine klinische Prüfung erforderlich?

Ob eine klinische Prüfung erforderlich ist, ergibt sich aus der klinischen Bewertung des Produkts. Der Hersteller muss nachweisen, dass das Medizinprodukt bei bestimmungsgemäßer Verwendung die Anforderungen an Sicherheit und Leistung erfüllt und der klinische Nutzen die verbleibenden Risiken rechtfertigt. Reichen die vorhandenen klinischen Daten hierfür nicht aus, kann eine klinische Prüfung erforderlich werden.

Dies ist insbesondere der Fall, wenn die klinische Evidenz Lücken aufweist, die nicht durch wissenschaftliche Literatur, vorhandene klinische Daten, PMCF-Daten oder Daten zu gleichartigen Produkten geschlossen werden können. Auch bei neuartigen Produkten, neuen Merkmalen oder Funktionen, wesentlichen Änderungen an bestehenden Produkten oder einer Erweiterung der Zweckbestimmung muss geprüft werden, ob zusätzliche klinische Daten durch eine klinische Prüfung zu erheben sind.

Für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III sieht die MDR grundsätzlich klinische Prüfungen vor. Ausnahmen können sich aus Art. 61 Abs. 4 bis 6 MDR ergeben, etwa bei Änderungen eigener Produkte, bei gleichartigen Produkten mit gesichertem Zugang zur technischen Dokumentation oder bei bestimmten etablierten Produktgruppen. Diese Ausnahmen sollten sorgfältig begründet und in der klinischen Bewertung nachvollziehbar dokumentiert werden.
 

Arten klinischer Prüfungen nach MDR

Welche Art einer klinischen Prüfung relevant ist, hängt insbesondere davon ab, ob das Medizinprodukt bereits CE-gekennzeichnet ist, ob es innerhalb seiner Zweckbestimmung verwendet wird und ob zusätzliche invasive oder belastende Verfahren vorgesehen sind. Die MDR unterscheidet dabei im Wesentlichen drei Fälle:

• Klinische Prüfungen zur Konformitätsbewertung nach Art. 62 MDR dienen dazu, klinische Daten für den Nachweis der Sicherheit, Leistung und des klinischen Nutzens eines Produkts zu gewinnen. Sie sind grundsätzlich genehmigungspflichtig. Für sie gelten die Anforderungen der Art. 62 bis 81 MDR sowie Anhang XV.
• Daneben regelt Art. 74 MDR klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten, die innerhalb ihrer Zweckbestimmung durchgeführt werden. Dazu gehören insbesondere Prüfungen im Rahmen des Post-Market Clinical Follow-up (PMCF). Solche Prüfungen sind nicht genehmigungspflichtig. Eine Meldepflicht nach Art. 74 Abs. 1 MDR besteht jedoch, wenn die Prüfung zusätzliche invasive oder belastende Verfahren für die Prüfungsteilnehmer umfasst. Ohne solche zusätzlichen Verfahren sind Art. 74 Abs. 2 MDR und die jeweils einschlägigen nationalen Vorgaben zu prüfen.
• Weitere klinische Prüfungen können unter Art. 82 MDR fallen. Für diese gelten die dort genannten Mindestanforderungen, insbesondere ausgewählte Vorgaben aus Art. 62 MDR. Zusätzliche Genehmigungs-, Anzeige- oder Verfahrenspflichten können sich aus dem Recht des jeweiligen Mitgliedstaats ergeben. In Deutschland ist hierfür insbesondere Kapitel 4 des Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetzes (MPDG) relevant. Hinweise zur Abgrenzung der Prüfungsarten enthält Annex I des Leitfadens MDCG 2021-6 Rev. 1.

Sponsor und wesentliche Pflichten

Eine zentrale Rolle in klinischen Prüfungen nimmt der Sponsor ein. Nach Art. 2 Nr. 49 MDR ist Sponsor jede Person, jedes Unternehmen, jede Einrichtung oder jede Organisation, die die Verantwortung für die Einleitung, das Management und die Finanzierung einer klinischen Prüfung übernimmt. Damit trägt der Sponsor die Gesamtverantwortung für die ordnungsgemäße Planung, Durchführung, Überwachung, Dokumentation und Berichterstattung der klinischen Prüfung.

Zu den wesentlichen Pflichten des Sponsors gehören insbesondere die Erstellung und Pflege der erforderlichen Unterlagen, darunter der klinische Prüfplan und das Prüferhandbuch, die Einholung der erforderlichen Bewertungen und Genehmigungen, die Auswahl geeigneter Prüfer und Prüfstellen sowie die Sicherstellung der Einhaltung des klinischen Prüfplans. Außerdem muss der Sponsor geeignete Verfahren zur Aufklärung und Einwilligung der Prüfungsteilnehmer, zum Schutz ihrer Rechte, Sicherheit und Würde, zur Entschädigung, zum Monitoring, zum Datenschutz und zum Umgang mit klinischen Daten einrichten.

Während der klinischen Prüfung ist der Sponsor insbesondere für die Aufzeichnung, Bewertung und Meldung unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und relevanter Produktmängel verantwortlich. Nach Abschluss, Abbruch oder vorzeitiger Beendigung der klinischen Prüfung muss er den klinischen Prüfbericht sowie eine Zusammenfassung nach den Vorgaben der MDR einreichen. Ist der Sponsor nicht in der Europäischen Union niedergelassen, muss grundsätzlich ein rechtlicher Vertreter in der EU benannt werden.

Die Sponsorpflichten ergeben sich insbesondere aus Art. 62 bis 80 MDR sowie Anhang XV MDR. Für Deutschland sind ergänzend Kapitel 4 MPDG und die Verfahrensinformationen der zuständigen Bundesoberbehörden, insbesondere BfArM und je nach Produkt PEI, zu beachten.
 

Antragstellung, Ethik-Kommission und Verfahren in Deutschland

Für klinische Prüfungen zur Konformitätsbewertung regelt Art. 70 MDR die Antragstellung. Der Sponsor muss die erforderlichen Unterlagen nach Anhang XV Kapitel II einreichen, insbesondere den klinischen Prüfplan, das Prüferhandbuch und weitere Nachweise zur Sicherheit, Eignung und Durchführung der klinischen Prüfung. Neben der behördlichen Bewertung ist auch die Bewertung durch eine Ethik-Kommission zu berücksichtigen. Diese erfolgt nach nationalem Recht und soll sicherstellen, dass Rechte, Sicherheit, Würde und Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer geschützt werden.

Die MDR sieht für klinische Prüfungen ein elektronisches Verfahren über EUDAMED vor. Da das entsprechende EUDAMED-Modul für klinische Prüfungen und Leistungsstudien jedoch noch nicht verfügbar ist, bleiben die nationalen Einreichungs- und Kommunikationswege. In Deutschland erfolgt die Antragstellung derzeit über das Deutsche Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem (DMIDS). Zuständige Bundesoberbehörde ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), bei bestimmten Produkten das Paul-Ehrlich-Institut (PEI).

Für Deutschland sind insbesondere Kapitel 4 MPDG sowie die Verfahrensinformationen der zuständigen Bundesoberbehörden relevant. Je nach Art der klinischen Prüfung kommen Genehmigungs-, Anzeige- oder Mitteilungspflichten in Betracht, etwa bei PMCF-Prüfungen mit zusätzlichen invasiven oder belastenden Verfahren, sonstigen klinischen Prüfungen oder wesentlichen Änderungen.
 

Durchführung, Änderungen und Safety Reporting

Die klinische Prüfung muss nach dem genehmigten oder angezeigten klinischen Prüfplan durchgeführt werden. Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Prüfung kontinuierlich überwacht wird, die gewonnenen klinischen Daten valide, zuverlässig und belastbar sind und die Rechte, Sicherheit, Würde und das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer während der gesamten Durchführung geschützt bleiben. Dazu gehören geeignete Verfahren für Monitoring, Datenmanagement, Datenschutz, Qualitätssicherung und Notfallsituationen.

Änderungen an einer laufenden klinischen Prüfung sind regulatorisch besonders relevant, wenn sie wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit, Gesundheit oder Rechte der Prüfungsteilnehmer oder auf die Belastbarkeit oder Zuverlässigkeit der klinischen Daten haben können. Solche wesentlichen Änderungen müssen den zuständigen Stellen vor ihrer Umsetzung nach Maßgabe der MDR und der nationalen Verfahren mitgeteilt werden. Weitere Hinweise finden sich hierzu auch in MDCG 2021-28.

Ein weiterer Punkt ist das Safety Reporting. Der Sponsor muss unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, relevante Produktmängel und alle neuen Erkenntnisse in Bezug auf ein Ereignis nach den Vorgaben der MDR aufzeichnen, bewerten und melden. Relevant ist hier vor allem Art. 80 MDR. Ergänzende Hinweise finden sich in MDCG 2020-10/1 zur Sicherheitsberichterstattung und MDCG 2020-10/2 zum Summary Safety Report. In Deutschland gibt es zusätzliche Vorgaben des MPDG und Verfahrensinformationen der zuständigen Bundesoberbehörden.
 

Klinischer Prüfbericht

Nach Abschluss, Abbruch oder vorzeitiger Beendigung einer klinischen Prüfung muss der Sponsor einen klinischen Prüfbericht erstellen. Die Anforderungen an Aufbau und Inhalt ergeben sich insbesondere aus Art. 77 MDR sowie Anhang XV Kapitel III Nr. 7. Der Bericht muss die klinische Prüfung nachvollziehbar beschreiben und sowohl positive als auch negative Ergebnisse darstellen. Zusätzlich ist eine Zusammenfassung in leicht verständlicher Sprache zu erstellen. Sie soll auch für Personen ohne Fachkenntnisse verständlich sein. Die Einreichung des Prüfberichts erfolgt nach den jeweils anwendbaren Verfahren, solange das entsprechende EUDAMED-Modul nicht verpflichtend verfügbar ist.
 

Fazit

Klinische Prüfungen sind ein wesentliches Instrument, um die Sicherheit, Leistung und den klinischen Nutzen von Medizinprodukten nach der MDR belastbar nachzuweisen. Hersteller sollten frühzeitig prüfen, ob eine klinische Prüfung erforderlich ist, welche Prüfungsart einschlägig ist und welche europäischen sowie nationalen Anforderungen für Antragstellung, Durchführung, Safety Reporting und Berichterstattung gelten.

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