Chemische Elemente
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03.08.2022 Fachinformation

Material Compliance bei Medizinprodukten: Regulatorische Anforderungen

Werkstoffe und Stoffe, die zur Herstellung eines Medizinproduktes benötigt werden, müssen eine Reihe von Anforderungen erfüllen.

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Dr. Thorsten Prinz

Eine grundlegende Forderung der Verordnung (EU) 2017/745 (Medical Device Regulation) MDR ist es, dass etwaige Risiken eines Medizinproduktes in Bezug auf den Nutzen vertretbar sein müssen. Dies gilt auch für die eingesetzten Werkstoffe und Stoffe zur Produktion eines Medizinproduktes. In diesem Beitrag erläutern wie die Anforderungen des europäischen Gesetzgebers an die Material Compliance bei Medizinprodukten. Der Fokus des Beitrags liegt auf der MDR, aber auch weitere einschlägige EU-Gesetzgebungen werden diskutiert.

Material Compliance bei Medizinprodukten bezeichnet die Übereinstimmung mit den regulatorischen Anforderungen hinsichtlich der Verwendung, Auswirkungen, Verträglichkeit, Kompatibilität, Eigenschaften und Entsorgung von Werkstoffen und Stoffen über den gesamten Lebenszyklus. Das Ziel ist eine sichere Anwendung bei bestimmungsgemäßer Verwendung.

EU-Gesetzgebung

MDR-Anforderungen

Beim Inverkehrbringen oder der Inbetriebnahme eines Produktes muss der Hersteller sicherstellen, dass dieses gemäß den Anforderungen der MDR ausgelegt und hergestellt wurde (Art. 10 (1) MDR). Diesbezüglich sind die für das jeweilige Produkt einschlägigen Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GRUSULA) zu identifizieren und zu erfüllen. Der Abschnitt „10. Chemische, physikalische und biologische Eigenschaften“ beschreibt die Anforderungen für die eingesetzten Werkstoffe und Stoffe und gliedert sich wie folgt:

  • 10.1. Allgemeine Anforderungen
  • 10.2. Risiken durch Schadstoffe und Rückstände
  • 10.3. Kompatibilität mit Werkstoffen und Stoffen
  • 10.4. Risiken durch Stoffe in Medizinprodukten oder Stoffe, die freigesetzt werden
  • 10.5. Risiken durch das Eindringen von Stoffen in das Medizinprodukt
  • 10.6. Risiken durch das Eindringen von Partikeln in die Haut

Die Anforderungen der MDR sind ausführlicher als in den vormals gültigen EU-Richtlinien über Medizinprodukte und Implantate, aber hinsichtlich des Inhalts oftmals ähnlich.

Der Abschnitt „10.1. Allgemeine Anforderungen“ beschreibt die Spezifikationen der Materialanforderungen mit Fokus auf die:

  1. Auswahl der eingesetzten Werkstoffe und Stoffe insbesondere hinsichtlich Toxizität und Entzündungsförderung,
  2. wechselseitige Verträglichkeit zwischen den eingesetzten Werkstoffen und Stoffen und den biologischen Geweben, Zellen und Körperflüssigkeiten,
  3. Kompatibilität der verschiedenen Teile eines Produkts, das aus mehr als einem implantierbaren Teil besteht,
  4. Auswirkungen der Prozesse auf die Eigenschaften der Werkstoffe,
  5. Ergebnisse von Untersuchungen an biophysikalischen oder anderen Modellen
  6. mechanischen Eigenschaften der eingesetzten Werkstoffe sowie
  7. Oberflächenbeschaffenheit.

Der Hersteller muss bestätigen, dass das Produkt alle festgelegten chemischen und/oder physikalischen Spezifikationen erfüllt (-> Konformitätsnachweis). Wichtige Dokumente zum Nachweis der Konformität sind die Entwicklungsdokumentation (inkl. der Anforderungsspezifikationen), die Testberichte, der Risikomanagementbericht (mit Verweis auf die Risikoanalyse) und der klinischer Bewertungsbericht. Die Auswirkungen der Prozesse des Qualitätsmanagementsystems auf die Eigenschaften der Werkstoffe wird im Rahmen der Prozessvalidierung (Abschnitt 7.5.6 ISO 13485) untersucht. Grundsätzlich sind die entsprechenden Konformitätsnachweise Bestandteil der vorklinischen und klinischen Daten in der technischen Dokumentation gemäß Abschnitt 6.1 b) Anhang II MDR.

Der Abschnitt „10.2. Risiken durch Schadstoffe und Rückstände“ fordert die Identifizierung und Behandlung von Risiken bei der Produktauslegung (-> Materialcharakterisierung), der Produktherstellung (-> Kontaminationen im Herstellungsprozess) und der Produktverpackung (-> Schutz des Produktes und Anwenders) im Rahmen des Risikomanagements des Herstellers (gemäß ISO 14971).

Die Art und Dauer des Kontakts zwischen Medizinprodukt und Materialien sowie Arzneimitteln (wenn zutreffend) hat einen wesentlichen Einfluss auf das Risikoprofil und wird im Abschnitt „10.3. Kompatibilität mit Werkstoffen und Stoffen“ behandelt. Sind Arzneimittel Bestandteile des Medizinproduktes, ist die einschlägige EU-Gesetzgebung zu beachten.

In Bezug auf krebserzeugende, erbgutverändernde oder fortpflanzungsgefährdende Stoffe (Cancerogen Mutagen Reprotoxic - CMR) und Stoffe mit endokrin wirkenden Eigenschaften legt der Abschnitt „10.4. Risiken durch Stoffe in Medizinprodukten oder Stoffe, die freigesetzt werden“ fest, dass diese grundsätzlich nur bis 0,1 % Massenanteil (w/w) enthalten sein dürfen. Höhere Massenanteile sind nur mit einer ausführlichen Begründung zulässig. Bezüglich dieser Stoffe sind besondere Anforderungen an die Verpackungs-Kennzeichnung sowie die Gebrauchsanweisung zu beachten. Bislang sind nur wenige Guidelines zur Material Compliance unter der MDR erschienen. Eine Ausnahme bildet die “SCHEER Guideline on the benefit-risk assessment of the presence of CMR/ED phthalates in certain medical devices covering phthalates which are carcinogenic, mutagenic, toxic to reproduction (CMR) or have endocrine-disrupting (ED) properties” von 2019.

Die Anforderungen im Abschnitt „10.5 Risiken durch das Eindringen von Stoffen in das Medizinprodukt“ werden ebenfalls im Rahmen des Risikomanagements behandelt.

Nanomaterialen sind in Art. 2 (18) MDR wie folgt definiert: „Ein natürliches, bei Prozessen anfallen­des oder hergestelltes Material, das Partikel in ungebundenem Zustand, als Aggregat oder als Agglomerat enthält und bei dem min­destens 50 % der Partikel in der Anzahlgrößenverteilung ein oder mehrere Außenmaße im Bereich von 1 nm bis 100 nm haben. Fullerene, Graphenflocken und einwandige Kohlenstoff-Nanoröhren mit einem oder mehreren Außenmaßen unter 1 nm gelten ebenfalls als Nanomaterialien“.
In Medizinprodukten erfahren Nanomaterialien eine besondere Aufmerksamkeit seitens des EU-Gesetzgebers. Dies drückt sich einerseits in der „SCENIHR Guidance on the determination of potential health effects of nanomaterials used in medical devices” von 2015 und andererseits in der speziellen Regel 19 zur Risikoklassifizierung von Produkten mit Nanomaterialien aus (Anhang VIII MDR) aus.
Der Abschnitt „10.6 Risiken durch das Eindringen von Partikeln in die Haut“ beschäftigt sich explizit mit Nanomaterialien. Zur Vermeidung der Risiken in Bezug auf Größe und Eigenschaften von Partikeln dient die ISO/TR 10993-22.

Anforderungen aus weiterer EU-Gesetzgebung

Die Verordnung (EG) 1907/2006 (REACH) regelt europaweit die Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe. Die Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) setzt Regelungen des Globally Harmonised System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) der UN in der EU um.
Hersteller sind zu Informationen über Erzeugnisse verpflichtet, welche einen Stoff der sog. „Kandidatenliste“ der European Chemical Agency (ECHA) mit einem Massenanteil > 0,1% enthalten (Art. 33 REACH). Diese Informationen müssen auch in die Risikoanalyse Eingang finden.
Für bestimmte Medizinprodukte sind keine Sicherheitsdatenblätter erforderlich (Art. 2 (6c) REACH).
Eine Registrierung der Verwendungen von Stoffen durch den Medizinproduktehersteller gemäß REACH ist nur dann erforderlich, wenn diese nicht bereits durch den Lieferanten erfolgt ist.
Mehr Informationen zu REACH sind beim Helpdesk der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin verfügbar.

Die Richtlinie 2011/65/EU (RoHS 2) zur Beschränkung der Verwendung bestimmter gefährlicher Stoffe in Elektro- und Elektronikgeräten gilt gemäß Anhang I auch für „medizinische Geräte“. Umgesetzt wurde die Richtlinie in Deutschland als Elektro- und Elektronikgeräte-Stoff-Verordnung (ElektroStoffV). RoHS 2 gilt nach jetzigem Stand nicht für aktive implantierbare Medizingeräte (Art. 2 (4h) RoHS 2). Grundsätzlich dürfen Elektro- und Elektronikgeräte keine der in Anhang II (zuletzt geändert durch die delegierte Richtlinie (EU) 2015/863 („RoHS 3“)) aufgeführten Stoffe jenseits der genannten Konzentrationen enthalten (Art. 4 (1) RoHS 2). Von dieser Beschränkung ausgenommen sind medizinische Geräte und Überwachungs- und Kontrollinstrumente aus Anhang IV RoHS 2. Hersteller müssen eine technische Dokumentation mit den entsprechenden Konformitätsnachweisen erstellen und ein Konformitätsbewertungsverfahren durchlaufen (Art. 7 b-c RoHS 2).

Je nach Art der verwendeten Materialien können auch folgende EU-Verordnungen und -Richtlinien bei der Herstellung, Verpackung und Entsorgung der Medizinprodukte einschlägig sein:

  • Richtlinie 94/62/EG über Verpackungen und Verpackungsabfälle
  • Verordnung (EU) 528/2012 über die Bereitstellung auf dem Markt und die Verwendung von Biozidprodukten
  • Richtlinie 2006/66/EG über Batterien und Akkumulatoren sowie Altbatterien und Altakkumulatoren
  • Verordnung (EU) 2017/821 zur Festlegung von Pflichten zur Erfüllung der Sorgfaltspflichten in der Lieferkette für Unionseinführer von Zinn, Tantal, Wolfram, deren Erzen und Gold aus Konflikt- und Hochrisikogebieten
  • Verordnung (EU) 2019/1021 (POP) über persistente organische Schadstoffe
  • Verordnung (EU) 2017/852 über Quecksilber
  • Richtlinie 2012/19/EU über Elektro- und Elektronik-Altgeräte

Aufgrund der ständigen Aktualisierung der EU-Gesetzgebung sollten die jeweils konsolidierten Fassungen der Rechtstexte berücksichtigt werden!

Normen

Normenreihe EN ISO 10993 - Biologische Beurteilung von Medizinprodukten

Die nachfolgenden Teile der Normenreihe ISO 10993 sind in Bezug auf die Material Compliance anwendbar (Stand: Juli 2022):

Bezeichnung

Titel

ISO 10993-1

Beurteilung und Prüfungen im Rahmen eines Risikomanagementsystems

ISO 10993-2

Tierschutzbestimmungen

ISO 10993-3

Prüfungen auf Gentoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität

ISO 10993-4

Auswahl von Prüfungen zur Wechselwirkung mit Blut

ISO 10993-5

Prüfungen auf In-vitro-Zytotoxizität

ISO 10993-6

Prüfungen auf lokale Effekte nach Implantationen

ISO 10993-7

Ethylenoxid-Sterilisationsrückstände

ISO 10993-8

Zurückgezogen

ISO 10993-9

Rahmen zur Identifizierung und Quantifizierung von möglichen Abbauprodukten

ISO 10993-10

Prüfungen auf Irritation und Hautsensibilisierung

ISO 10993-11

Prüfungen auf systemische Toxizität

ISO 10993-12

Probenvorbereitung und Referenzmaterialien

ISO 10993-13

Qualitativer und quantitativer Nachweis von Abbauprodukten in Medizinprodukten aus Polymeren

ISO 10993-14

Qualitativer und quantitativer Nachweis von keramischen Abbauprodukten

ISO 10993-15

Qualitativer und quantitativer Nachweis von Abbauprodukten aus Metallen und Legierungen

ISO 10993-16

Entwurf und Auslegung toxikokinetischer Untersuchungen hinsichtlich Abbauprodukten und herauslösbaren Substanzen

ISO 10993-17

Nachweis zulässiger Grenzwerte für herauslösbare Bestandteile

ISO 10993-18

Chemische Charakterisierung von Werkstoffen für Medizinprodukte im Rahmen eines Risikomanagementsystems

ISO/TS 10993-19

Physikalisch/chemische, morphologische und topographische Charakterisierung (Technical Specification, Vornorm)

ISO/TS 10993-20

Prinzipien und Verfahren für die immuntoxikologische Prüfung von Medizinprodukten (Technical Specification, Vornorm)

ISO/TR 10993-22

Leitfaden für Nanomaterialien (Technical Report)

ISO 10993-23

Prüfungen auf Irritation

ISO/TR 10993-33

Leitfaden für Prüfungen zur Bewertung der Gentoxizität – Ergänzung zu ISO 10993-3

Quelle: Beuth Verlag

Anmerkung: Die Norm ISO 18562 dient speziell zur Beurteilung der Biokompatibilität der Atemgaswege bei medizinischen Anwendungen.

Der Teil 1 ISO 10993 wird zur biologischen Beurteilung und Prüfung im Rahmen des Risikomanagementsystems des Herstellers (ISO 14971) angewendet. Das Risikomanagement sollte in Bezug auf Material Compliance gemäß ISO TR 24971 die folgenden Fragen klären:

  • Welche Materialien werden für das Medizinprodukt verwendet oder kommen mit diesem in Berührung?
  • Gibt es unerwünschte Abgaben von Energie oder Stoffen?
  • Hat das Medizinprodukt Einfluss auf die Umwelt?

Einen vereinfachten Prozessablauf gemäß ISO 10993-1 inkl. der Wechselwirkung mit dem Risikomanagement zeigt die folgende Abbildung:


Biologische Beurteilung und Prüfung im Rahmen des Risikomanagements
VDE

Klinische Bewertung und Prüfung

Die klinische Bewertung umfasst die Sammlung und Bewertung klinischer Daten zum Nachweis der Sicherheit und Leistung sowie des klinischen Nutzens eines Medizinproduktes und erstreckt sich auch auf die verwendeten Materialien.
Die Beschreibung des Medizinproduktes im Rahmen der klinischen Bewertung muss auch Informationen zu den verwendete Materialien enthalten und zwar insbesondere hinsichtlich derjenigen, welche (direkt oder indirekt) mit dem Patienten und/oder Anwender in Kontakt kommen (A3 MEDDEV 2.7/1). Die Frequenz der klinischen Bewertung hängt u.a. von signifikanten Risiken im Zusammenhang mit verwendeten Materialien ab (6.2.3. a. MEDDEV 2.7/1) und eine erneute klinische Bewertung ist u.a. dann erforderlich, wenn es relevanten Änderungen in den Materialwissenschaften gibt (6.2.3. a. MEDDEV 2.7/1).

Die klinische Prüfung mit Medizinprodukten dient der Bewertung der Sicherheit oder Leistung unter Einbeziehung eines oder mehrerer menschlicher Prüfungsteilnehmer. Dies schließt auch den Aspekt der verwendeten Materialien und Stoffe mit ein. Eine Voraussetzung für die Durchführung einer klinischen Prüfung ist gemäß ISO 14155 die technische und biologische Sicherheitsprüfungen des betreffenden Prüfprodukts (Art. 62 (4l) MDR) sowie die Bereitstellung von Informationen über das Prüfprodukt im klinischen Prüfplan (CIP) und der Prüferbroschüre (IB), einschließlich aller Materialien, die mit Geweben oder Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen. Der klinische Prüfbericht muss außerdem eine Beschreibung aller Änderungen am Prüfprodukt während der klinischen Prüfung oder Abweichungen von der IB, einschließlich der Ausgangsmaterialien, enthalten. Nach der klinischen Prüfung muss ein Nachweis der sachgerechten Entsorgung biologisch gefährlicher Materialien oder sonstiger Materialien, die eine spezielle Entsorgung erfordern, erbracht werden. Die Verwendung neuer Materialien für das Medizinprodukt kann zusätzliche klinische Prüfungen zur Folge haben (A2 in MEDDEV 2.7/1).

Überwachung nach dem Inverkehrbringen und Vigilanz

Mit der Überwachung nach dem Inverkehrbringen stellt der Hersteller sicher, dass das Medizinprodukt während der gesamten Marktphase sicher und leistungsfähig ist. In Bezug auf die Material Compliance sollten dazu proaktiv Informationen aus der Anwendung, über ähnliche Medizinprodukte und Materialien und aus der Literatur kontinuierlich gesammelt und bewertet werden. Sollten dadurch Kenntnisse erlangt werden, die auf eine Gefährdung der Patienten und Anwender hindeuten, sind diese im Risikomanagement zu behandeln und bei entsprechender Kritikalität den zuständigen Behörden im Rahmen der Vigilanz zu melden.

Zusammenfassung

Für Materialien, die in Medizinprodukten verwendet werden, sind umfangreiche Informationen zu sammeln und diese hinsichtlich der Risiken zu bewerten. Bei unzureichenden Nachweisen sind ggf. weitere Tests durchzuführen. Hierbei sind Modelle ohne Beteiligung von Versuchstieren zu bevorzugen. Alle Informationen hinsichtlich der verwendeten Materialien werden eingehend beim Risikomanagement und in der klinischen Bewertung analysiert. Im Rahmen der Post-Market-Surveillance werden die Materialien in der Marktphase weiterhin überwacht. Noch ein Tipp: auch für Medizinprodukte bietet das VDE Institut Prüfdienstleistungen an. Ich empfehle hierzu die virtuellen Laborrundgänge.